암세포의 자살을 막음으로써 암세포의 성장과 전이를 촉진시키는 원인이 유전자 조절 단백질 간의 상호작용임이 밝혀졌다. 이러한 상호작용을 조절하는 물질을 찾으면, 암세포가 자살하도록 유도하는 방식의 항암제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
충남대학교 의학전문대학원 허강민 교수가 주도하고, 장태준 박사과정 연구원, 김진만, 박종선 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최문기)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 선도연구센터사업(MRC) 등의 지원으로 수행되었고, 네이처 커뮤니케이션지 6월 25일자 온라인판에 게재되었다.(논문명 : PHF20 regulates NF-κB signalling by disrupting recruitment of PP2A to p65)
암세포는 세포 사멸을 억제하는 유전자를 활성화시켜 세포가 죽지 않게 하는 유전자 조절 단백질인 NF-κB가 비정상적으로 많이 존재함이 알려져 있다. 이 단백질에 세포 내의 신호 전달에서 스위치 역할을 하는 ‘인산기’가 붙으면 세포사멸 유전자를 활성화시키고, 떨어지면 작동을 멈추는데, 이처럼 활성화와 비활성화를 반복하면서 세포 성장과 사멸이 적정 수준으로 조절된다.
* NF-κB(kappa B): 세포사멸을 억제하는 유전자의 발현을 유도하는 전사조절인자. 인산기가 붙으면 활성을 띠고 인산기가 떨어져 나가면 활성을 잃는 방식으로 활성이 조절된다. 유방암, 림프종 및 다발성 골수종과 같은 악성종양에서 비정상적으로 많이 존재하는 단백질
* 인산기(phosphate group) : 인산과 산소로 이뤄진 화학구조로 단백질에 결합하면 단백질의 구조와 기능을 변화시켜 활성화 또는 비활성화시키는 등 신호전달에서 스위치 같은 역할을 한다.
그러나, 특정 원인으로 인산기가 떨어지지 않고, 계속해서 붙어 있으면, 세포사멸 억제 유전자를 계속 활성화시켜 사멸을 막는 인자 등의 과도한 생성을 유도해 암이나 자가면역질환 등과 같은 중증질환으로 발전할 수 있다. 이 때문에 암세포에서 NF-κB(유전자 조절 단백질)가 과다활성을 띠는 원인을 알아내 이를 선택적으로 조절하려는 연구가 활발했다.
연구팀은 암세포에서 NF-κB가 비정상적으로 활성화되는 원인으로 단백질 PHF20이 NF-κB와 결합하여, NF-κB에 붙어 있는 인산기를 떼어내는 역할을 하는 탈인산화효소(PP2A)가 NF-κB에 접근하지 못하도록 막기 때문임을 알아냈다.
NF-κB에 인산기가 계속 붙어 있음으로써, 세포 자살을 막는 유전자를 계속해서 자극해 결과적으로 암세포의 자살이 둔화되고, 성장과 전이가 촉진된다는 것이다.
* PP2A: 단백질에 결합한 인산기를 떼어주는 탈인산화효소로 NF-κB에 붙은 인산기를 떼어냄으로써, NF-κB를 비활성화시킨다.
결국, PHF20과 PP2A가 서로 경쟁하면서 NF-κB와 결합하는 관계이며, 세포가 암세포로 발전하는 과정에서 많이 생성되는 PHF20가 NF-κB와 계속 결합함으로써 PP2A를 견제하고, 이에 NF-κB의 활성이 지속적으로 유지되는 것이다.
실제로 연구팀은 뇌암이 진행될수록 PHF20은 많이 만들어지고, 인산기가 붙어서 활성화된 NF-κB가 증가한다는 사실을 밝혀내고, 뇌암 진행정도에 따른 생물학적 표지로의 활용 가능성을 제시했다.
또한, 항암제 개발에 있어서 PHF20와 NF-κB의 결합을 조절하는 물질이 새로운 타겟물질이 될 수 있을 것으로 기대하고 있다.
허 교수는 “이번 연구결과는 암세포 성장 생리를 이해하고 향후 이를 이용한 암세포에서 특이적인 신호전달을 조절하는 방식의 항암제 개발에 대한 근거를 제시한 것”이라고 연구의 의의를 밝혔다.
